Metylmalonsyre

Metylmalonsyre (MMA) er en kjemisk forbindelse fra gruppen av dikarboksylsyrer. Den består av malonsyrens grunnstruktur og har i tillegg en metylgruppe. Saltene av metylmalonsyre kalles metylmalonater.

Metabolisme

Propionatmetabolismevei med metylmalonsyre som biprodukt

Metylmalonsyre er et biprodukt av propionatet metabolismevei.[1] Utgangskildene for dette er følgende, med de respektive omtrentlige bidragene til propionatmetabolismen i hele kroppen i parentes:[2]

  • essensielle aminosyrer: metionin, valin, treonin og isoleucin[3] (~ 50%)[2]
  • oddkjedede fettsyrer[3] (~ 30%)[2]
  • propionsyre fra bakteriell fermentering[3] (~ 20%)[2]
  • kolesterolets sidekjede[3]
  • tymin[4]

Propionatderivatet, propionyl-CoA, omdannes til D-metylmalonyl-CoA ved hjelp av propionyl-CoA karboksylase og deretter til L-metylmalonyl-CoA ved hjelp av metylmalonyl-CoA epimerase.[5] Inntreden i sitronsyresyklusen skjer ved at L-metylmalonyl-CoA omdannes til succinyl-CoA ved hjelp av L-metylmalonyl-CoA mutase, der vitamin B12 i form av adenosylkobalamin er nødvendig som kofaktor.[1] Denne nedbrytningsveien fra propionyl-CoA til succinyl-CoA representerer en av de viktigste anaplerotiske veiene i sitronsyresyklusen.[6] Metylmalonsyre dannes som et biprodukt av denne metabolske veien når D-metylmalonyl-CoA spaltes til metylmalonsyre og CoA av D-metylmalonyl-CoA hydrolase.[1][4] Enzymet acyl-CoA-syntetase familiemedlem 3 (ACSF3) er i sin tur ansvarlig for omdannelsen av metylmalonsyre og CoA til metylmalonyl-CoA.[7]

Intracellulære esteraser er i stand til å fjerne metylgruppen (-CH3) fra metylmalonsyre og dermed generere malonsyre.[8]

Klinisk relevans

Vitamin B12-mangel

Økte nivåer av metylmalonsyre kan indikere vitamin B12-mangel. Den er imidlertid sensitiv (de som har mangelen, tester nesten alltid positivt), men ikke spesifikk (de som ikke har vitamin B12-mangel, kan få påvist forhøyede nivåer av metylmalonsyre).[9] 90-98 % av pasientene med B12-mangel har forhøyede nivåer av metylmalonsyre. Den har lavere spesifisitet ettersom 20-25 % av pasientene over 70 år har forhøyede nivåer av metylmalonsyre, men 25-33 % av dem har ikke B12-mangel. Av denne grunn anbefales ikke metylmalonsyretest rutinemessig hos eldre.[10]

Metabolske sykdommer

Et overskudd er forbundet med metylmalonsyredemier.

Hvis forhøyede metylmalonsyrenivåer ledsages av forhøyede malonsyrenivåer, kan dette tyde på stoffskiftesykdommen kombinert malonsyre og metylmalonsyreuri (CMAMMA). Ved å beregne forholdet mellom malonsyre og metylmalonsyre i blodplasma kan CMAMMA skilles fra klassisk metylmalonsyreemi.[11]

Kreft

Videre har metylmalonsyreakkumulering i blodet med alderen blitt knyttet til tumorprogresjon i 2020.[12]

Bakteriell overvekst i tynntarmen

Bakterievekst i tynntarmen kan også føre til forhøyede nivåer av metylmalonsyre på grunn av bakterienes konkurranse i absorpsjonsprosessen av vitamin B12.[13][14] Dette gjelder for vitamin B12 fra mat og orale tilskudd, og kan omgås med vitamin B12-injeksjoner. Det er også en hypotese fra kasusstudier av pasienter med korttarmssyndrom at overvekst av tarmbakterier fører til økt produksjon av propionsyre, som er et forstadium til metylmalonsyre.[15] Det har vist seg at metylmalonsyrenivåene i disse tilfellene gikk tilbake til det normale ved administrering av metronidazol.[15][16]

Måling

Konsentrasjonen av metylmalonsyre i blod måles ved hjelp av gasskromatografisk massespektrometri eller LC-MS, og de forventede verdiene av metylmalonsyre hos friske mennesker ligger mellom 73 og 271 nmol/L.[17][18]

Se også

  • Malonsyre

Referanser

  1. ^ a b c Tejero, Joanne; Lazure, Felicia; Gomes, Ana P. (2024). «Methylmalonic acid in aging and disease». Trends in Endocrinology & Metabolism. 3 (engelsk). 35: 188–200. PMC 10939937 Åpent tilgjengelig Sjekk |pmc=-verdien (hjelp). PMID 38030482. doi:10.1016/j.tem.2023.11.001. 
  2. ^ a b c d Chandler, R.J.; Venditti, C.P. (2005). «Genetic and genomic systems to study methylmalonic acidemia». Molecular Genetics and Metabolism. 1-2 (engelsk). 86: 34–43. PMC 2657357 Åpent tilgjengelig. PMID 16182581. doi:10.1016/j.ymgme.2005.07.020. CS1-vedlikehold: PMC-format (link)
  3. ^ a b c d Baumgartner, Matthias R; Hörster, Friederike; Dionisi-Vici, Carlo; Haliloglu, Goknur; Karall, Daniela; Chapman, Kimberly A; Huemer, Martina; Hochuli, Michel; Assoun, Murielle (2014). «Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia». Orphanet Journal of Rare Diseases. 1 (engelsk). 9. ISSN 1750-1172. PMC 4180313 Åpent tilgjengelig. PMID 25205257. doi:10.1186/s13023-014-0130-8. CS1-vedlikehold: PMC-format (link)
  4. ^ a b Kovachy, Robin J. (1988). «[49] d-methylmalonyl-CoA hydrolase». Methods in Enzymology (engelsk). 166. Elsevier. s. 393–400. ISBN 978-0-12-182067-1. doi:10.1016/s0076-6879(88)66051-4. 
  5. ^ Diogo, Rui; Rua, Inês B; Ferreira, Sara; Nogueira, Célia; Pereira, Cristina; Rosmaninho-Salgado, Joana; Diogo, Luísa (31. oktober 2023). «Methylmalonyl Coenzyme A (CoA) Epimerase Deficiency, an Ultra-Rare Cause of Isolated Methylmalonic Aciduria With Predominant Neurological Features». Cureus (engelsk). ISSN 2168-8184. PMC PMC10687495 Åpent tilgjengelig Sjekk |pmc=-verdien (hjelp). PMID 38034150. doi:10.7759/cureus.48017. CS1-vedlikehold: PMC-format (link)
  6. ^ Collado, M. Sol; Armstrong, Allison J.; Olson, Matthew; Hoang, Stephen A.; Day, Nathan; Summar, Marshall; Chapman, Kimberly A.; Reardon, John; Figler, Robert A. (2020). «Biochemical and anaplerotic applications of in vitro models of propionic acidemia and methylmalonic acidemia using patient-derived primary hepatocytes». Molecular Genetics and Metabolism. 3 (engelsk). 130: 183–196. PMC 7337260 Åpent tilgjengelig. PMID 32451238. doi:10.1016/j.ymgme.2020.05.003. CS1-vedlikehold: PMC-format (link)
  7. ^ «ACSF3 gene». Medlineplus. Besøkt 15. april 2024. 
  8. ^ McLaughlin, B.A; Nelson, D; Silver, I.A; Erecinska, M; Chesselet, M.-F (1998). «Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures». Neuroscience. 1 (engelsk). 86: 279–290. doi:10.1016/S0306-4522(97)00594-0. 
  9. ^ «Sensitivity and Specificity». Emory University School of Medicine. Arkivert fra originalen 1. oktober 2012. 
  10. ^ «B12 Deficiency and Dizziness». www.dizziness-and-balance.com. 
  11. ^ de Sain-van der Velden, Monique G. M. (2016). «A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA». I Morava, Eva. JIMD Reports, Volume 30. 30. Springer Berlin Heidelberg. s. 15–22. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436 Åpent tilgjengelig. PMID 26915364. doi:10.1007/8904_2016_531. CS1-vedlikehold: PMC-format (link)
  12. ^ Gomes, Ana P.; Ilter, Didem; Low, Vivien; Endress, Jennifer E.; Fernández-García, Juan; Rosenzweig, Adam; Schild, Tanya; Broekaert, Dorien; Ahmed, Adnan (10. september 2020). «Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression». Nature. 7824 (engelsk). 585: 283–287. ISSN 0028-0836. PMC 7785256 Åpent tilgjengelig. PMID 32814897. doi:10.1038/s41586-020-2630-0. CS1-vedlikehold: PMC-format (link)
  13. ^ Dukowicz, Andrew C.; Lacy, Brian E.; Levine, Gary M. (2007). «Small Intestinal Bacterial Overgrowth». Gastroenterology & Hepatology. 2. 3: 112–122. ISSN 1554-7914. PMC 3099351 Åpent tilgjengelig. PMID 21960820. Besøkt 9. august 2024. 
  14. ^ Giannella, R. A.; Broitman, S. A.; Zamcheck, N. (1972). «Competition between bacteria and intrinsic factor for vitamin B 12 : implications for vitamin B 12 malabsorption in intestinal bacterial overgrowth». Gastroenterology. 2. 62: 255–260. ISSN 0016-5085. PMID 4629318. Besøkt 9. august 2024. 
  15. ^ a b Sentongo, Timothy A; Azzam, Ruba; Charrow, Joel (2009). «Vitamin B 12 Status, Methylmalonic Acidemia, and Bacterial Overgrowth in Short Bowel Syndrome». Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 4 (engelsk). 48: 495–497. ISSN 0277-2116. doi:10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b. 
  16. ^ Jimenez, Lissette; Stamm, Danielle A.; Depaula, Brittany; Duggan, Christopher P. (2018). «Is Serum Methylmalonic Acid a Reliable Biomarker of Vitamin B12 Status in Children with Short Bowel Syndrome: A Case Series». The Journal of Pediatrics (engelsk). 192: 259–261. PMC 6029886 Åpent tilgjengelig. PMID 29129351. doi:10.1016/j.jpeds.2017.09.024. CS1-vedlikehold: PMC-format (link)
  17. ^ Universität Des Saarlandes, Sonia; Universität Des Saarlandes (2006). «The role of poor nutritional status and hyperhomocysteinemia in complicated pregnancy in Syria» (engelsk). doi:10.22028/D291-20838. 
  18. ^ «Methylmalonic Acid, Serum or Plasma (Vitamin B12 Status)». ARUP Laboratories. Besøkt 9. august 2024.